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港中文張立/哈工大金東東：微納3D打印制備多功能模塊化微型機器人

更新時間：2024-01-10點擊次數：709
微型機器人是一種尺度在毫米及以下，能夠將外界能量轉化成主動運動的微小型器件。基于其尺寸小、運動主動、靈活度高的特點，微型機器人能夠深入常規醫療手段難以觸及的狹小閉塞區域，有望作為一種新型的醫療工具，展現出巨大的應用潛力。在已開發的微型機器人中，磁控微型機器人因其能量來源（即外加磁場）易調制、對生物組織穿透性強且無危害，在許多生物醫學領域尤其是細胞靶向遞送方面受到了廣泛關注。



研究者們通過微納制造或化學合成，再輔以表面蒸鍍磁性薄膜或內部摻雜磁性顆粒，構建了各式可響應外部磁場的微型機器人。作為細胞的載具，微型機器人能夠主動地將細胞精確遞送至目標區域，從而解決傳統細胞遞送策略靶向性差、效率低的痛點。但是，這類微型機器人的細胞功能和磁控功能存在一個不容忽視的矛盾，即為了追求強磁控能力添加大量磁性材料，這樣使得微型機器人的細胞活性就會衰退，且嚴重影響細胞的黏附、釋放和分化行為，甚至還可能因在體內滯留或降解而引起生物毒性。但若為了優化細胞功能而降低磁性物質含量，微型機器人就可能難以在復雜動態的生物環境內進行有效的驅動導航。因此，如何解決細胞功能和磁控功能的兼容性難題，對細胞遞送微型機器人具有十分重要的研究意義。

近期，香港中文大學的張立教授課題組和哈爾濱工業大學（深圳）的金東東副教授共同提出了一種微型機器人的多功能模塊化設計策略（圖1），解決了其驅動性能和細胞活性無法兼容的難題，并成功用于膽管內干細胞的靶向遞送。該機器人由微納3D打印制備的磁場驅動(MA)模塊和細胞支架(CS)模塊組成，前者具有強磁性和pH響應變化形狀的能力，后者細胞親和力好，能夠負載與釋放細胞。作者團隊首先將MA模塊浸泡在酸性緩沖液中使其收縮，然后將MA模塊插入CS模塊并將緩沖液調制中性，之后MA模塊膨脹并與CS模塊機械互鎖，便成功構建了模塊化機器人。通過采用前端介入遞送-后端磁控導航的多級遞送策略，作者團隊成功將微型機器人快速遞送至目標病灶，并在急性/慢性膽囊炎、膽道炎和膽管堵塞等疾病引發的局部較低pH值的作用下，使得MA模塊收縮，并與CS模塊拆卸分離。最后，CS模塊可在膽汁的作用下逐步降解釋放細胞治療病灶，而MA模塊則磁控驅動至導管處被回收。

綜上，該方案有效解決了以往細胞遞送微型機器人面臨的問題，同時兼顧了磁控功能和細胞功能，因此以“Modularized microrobot with lock-and-detachable modules for targeted cell delivery in bile duct"為題發表于《Science Advances》期刊（Sci. Adv. 2023, 9, eadj0883）。文章第一作者是香港中文大學博士生蘇琳和哈工大（深圳）金東東副教授，文章通訊作者是金東東副教授，香港中文大學張立教授和陳啟楓研究助理教授。

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圖1. 3D微納打印模塊化微型機器人及其在干細胞靶向遞送的應用

為了實現模塊化微型機器人的按需組裝與拆卸，MA和CS模塊的材料設計與制造技術至關重要。為此，作者團隊分別合成了兩種水凝膠打印樹脂，并采用高精度面投影微立體光刻（PµSL）技術微納3D打印機（摩方精密nanoArch®S130，精度：2μm）制備了兩種模塊（圖2）。MA模塊的打印樹脂主要由pH響應型功能單體（甲基）丙烯酸（M）AAc，功能調試單體N-異丙基丙烯酰胺NIPAAm，和交聯劑乙氧化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(TMP6EOTA)組成。其光固化成型后在酸性環境收縮，堿性環境膨脹，而臨界轉變pH值可通過控制（M）AAc和NIPAAm的比例進行調節。此外，樹脂中還添加了適量增稠劑聚乙烯吡咯烷酮以調節粘度，將適量平均尺寸5-10微米的磁性顆粒穩定分散持續超過24h，使得磁性顆粒質量分數高達50%，這為制備磁響應能力強的MA模塊提供了保障。CS模塊的打印樹脂則由可降解生物材料甲基丙烯酸酯化明膠(GelMA)和用于調節機械強度的丙烯酰胺（AAm）組成，其光固化成型后生物相容性好，細胞親和力強，可有效負載大量細胞，并且能夠在膽汁中存在的消化酶的作用下逐步降解，從而釋放細胞。

MA模塊和CS模塊均可通過使用摩方精密的微納3D打印技術制備，該技術不但加工精度高（在摻雜磁性顆粒的條件下分辨率仍達20微米以上），加工效率也令人滿意（圖3和圖4）。通過精巧地設計MA和CS模塊的相對尺寸，并進一步調控環境pH值和施加外界磁場，兩種模塊可以實現穩定的機械互鎖（圖5），也可以在粘性流動的環境中完成按需的快速拆卸，這為模塊化微型機器人靶向遞送細胞奠定了基礎。

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圖2. 微型機器人微納3D打印和各個模塊的高精度打印效果

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圖3. MA模塊的強磁性和環境響應能力，與CS模塊的細胞復雜和釋放能力

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圖4. 多個模塊化微型機器人的批量化組裝示意圖

之后作者團隊在膽管模型中展示了模塊化微型機器人介入遞送-磁控導航-按需拆卸-釋放CS模塊-回收MA模塊的全部流程，顯示了模塊化微型機器人可實現高效、安全的靶向細胞遞送。最后，作者團隊在離體豬膽管和活體新西蘭白兔體內進一步驗證了靶向遞送的可行性，且全程可由X射線和超聲成像實時觀測（圖5）。綜上，這項工作有力地促進了生物醫用多功能微型機器人的發展，為其今后走向實際應用提供重要參考。

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圖5. 模塊化微型機器人的驅動與成像裝置，及其在活體兔子體內的遞送與回收