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北京大學李志宏教授課題組《JCR》：基于醫用膠帶的無襯底可溶倒鉤微針

更新時間：2024-04-19點擊次數：425
近年來，用于藥物遞送的微針陣列由于微創、無血和低疼痛感等特點得以應用和推廣，此外由于活體皮下組織中具有特別的藥代動力學和免疫特點，皮下組織的藥物遞送技術具有很好的前景。微針陣列的藥物遞送方式是通過將微針陣列刺入到皮下組織，隨后釋放藥物以達到治療效果。



可溶微針陣列在微針陣列的研究領域中一直備受關注，其藥物遞送原理是當可溶微針陣列刺入皮下組織后，組織液會通過將微針陣列溶解來釋放包裹在其中的藥物。其制備工藝多以傳統翻模工藝為主，但容易存在微針尖附著性不佳、襯底剛性和襯底載藥等問題，導致藥物遞送的效率較差。鑒于翻模工藝具有低成本和批量化生產的特點，該團隊通過使用摩方精密面投影微立體光刻（PμSL）技術(microArch® S240，精度：10 μm)制備出3D打印主模具，隨后使用Ecoflex制備出負模具，通過優化操作流程，最終制備出基于醫用膠帶的可溶倒鉤微針陣列。通過比較不同倒鉤結構的粘附力，最終選取了合適的倒鉤結構用于活體實驗。實驗結果證明了帶有倒鉤結構的微針陣列在藥物遞送時具有更深的刺入深度和更高的藥物遞送效率。

相關研究成果以“Substrate-free dissolving microneedles with barbed shape to increase adhesion and drug-delivery efficiency to skin"為題發表在國際著名期刊《Journal of Controlled Release》上（SCI一區，Top期刊，IF=10.8）。北京大學博士研究生任英杰為第一作者，北京大學李志宏教授為通信作者。該工作得到了國家重點研發計劃、國家自然科學基金和國家博士后科學基金的支持。
 
首先展示了工藝流程圖（圖1（a））和所制備的器件成品圖（圖1（b）），通過不同直徑玻璃棒（圖1（c））、皮膚表面（圖1（d））和前后彎曲角度（圖1（e）），證明了可溶倒鉤微針陣列的制備結果較好，分立的微針尖并未影響醫用膠帶的柔性，仍然展現出較好的柔性和藥物遞送的潛力。
 
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圖1. 工藝流程圖和器件成品圖。（a）基于3D打印和優化翻模工藝。（b）無倒鉤（對照組）可溶微針和倒鉤2可溶微針的SEM表征圖。（c）不同直徑玻璃棒的纏繞圖。（d）人體手臂（平整表面）和小拇指（幾乎最彎曲表面）的貼合圖。（e）前后分別彎曲90°和180°。

隨后進行了不同倒鉤數量的微針陣列的粘附力測試，選取即將固化的Ecoflex做為模擬皮膚，在刺入后以恒定速度拉出，記錄拉力-位移的曲線關系，并分析最大拉力，倒鉤2可溶微針陣列由于粘附力和維持位移略大而被選作實驗組，無倒鉤可溶微針陣列被選作對照組（圖2（a））。通過比較活體小鼠和離體豬皮的刺入可看出，活體小鼠的刺入深度更深，離體豬皮由于是一塊死組織，二者的刺入深度相仿（圖2（b））。通過Franz擴散池驗證了倒鉤結構的刺入深度較深，有望以較小的載藥量實現無倒鉤可溶微針陣列的治療效果（圖2（c））。同時對原始藥物溶液和微針陣列的藥物含量進行了表征，發現二者有著較好的線性度（圖2（d））。藥物遞送后，倒鉤2可溶微針陣列的剩余量更少，證明其刺入較深且藥物遞送量較大（圖2（e））。

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圖2. 可溶微針陣列的表征。（a）不同倒鉤結構的設置和拉力-位移測試。（b）活體小鼠和離體豬皮的刺入情況表征。（c）Franz擴散池測試。（d）原始藥物溶液和微針陣列載藥量的對比情況。（d）無倒鉤可溶微針陣列和倒鉤2可溶微針陣列在藥物遞送后的剩余量對比。

選用小鼠背部銀屑病的誘導和原位治療來證明倒鉤2可溶微針陣列和無倒鉤可溶微針陣列的藥物遞送效率，通過觀察小鼠背部的日常直觀變化（圖3（a））、雙層皮厚變化（圖3（d））和體重變化（圖3（e）），可看出倒鉤2可溶微針陣列僅需無倒鉤可溶微針陣列的一半載藥量即可達到相似的療效。通過經皮失水率的測試（TEWL），可看出兩種微針陣列在小鼠背部的針孔在20-40分鐘內閉合（圖3（b，c）），證明了其較好的安全性。
 
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圖3. 活體實驗的日常標準。（a）主要組別的皮膚日長變化。（b）小鼠背部針孔的直觀恢復情況。（c）針孔表面的經皮失水率變化。（d）雙層皮厚變化。（e）t體重變化。

小鼠處死后，通過皮膚取材、內臟取材來定性和定量分析最終的治療效果，可看出治療組的表皮厚度（圖3（a，b））、肥大細胞數量（圖3（a，c））、脾指數（圖3（d））和PASI（用于定量評估小鼠背部的直觀情況）評分（圖3（e））均有著較好的結果。
 
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圖4. 小鼠取材結果分析。（a）取材后的直觀表征圖。（b）表皮厚度結果。（c）肥大細胞數量。（d）脾指數和（e）PASI評分。

結論：該團隊通過優化翻模工藝流程和選材，制備基于醫用膠帶的無襯底可溶倒鉤微針陣列，通過附著力測試選取合適結構進行活體實驗驗證，證明倒鉤結構相較于傳統bullet頭結構有更深刺入深度和更高遞送效率。