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中南大學(xué)《Nano Letters》:微流控聲空化器件精準(zhǔn)調(diào)控脂質(zhì)體粒徑分布

更新時(shí)間:2024-07-08點(diǎn)擊次數(shù):379

脂質(zhì)體作為最有前景的藥物載體之一,可以改變藥物的藥代動(dòng)力學(xué)特性,延長藥物的循環(huán)時(shí)間,減少藥物的毒副作用,已被廣泛應(yīng)用于抗腫瘤藥物遞送、基因治療、醫(yī)學(xué)成像等領(lǐng)域。值得注意的是,脂質(zhì)體的粒徑對(duì)于脂質(zhì)體在體內(nèi)的血液循環(huán)、細(xì)胞攝取和組織滲透等方面都發(fā)揮著重要作用,因此,對(duì)脂質(zhì)體藥物的藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生重要的影響。

目前,常見的脂質(zhì)體制備方法包括薄膜水化法、逆向蒸發(fā)法、乙醇注入法等,這些方法都難以在脂質(zhì)體形成的過程中對(duì)脂質(zhì)體的粒徑進(jìn)行直接的調(diào)控。傳統(tǒng)的后處理方法,如脂質(zhì)體擠出和超聲振蕩,雖然可以減小脂質(zhì)體的粒徑,但存在著耗時(shí)久、效率低、重復(fù)性差等缺點(diǎn)。微流控法可以在脂質(zhì)體形成的過程中,通過調(diào)節(jié)緩沖液和脂質(zhì)溶液的流率比來對(duì)脂質(zhì)體的粒徑進(jìn)行直接的調(diào)控,但是,這種方法無疑會(huì)改變脂質(zhì)體的濃度,進(jìn)而對(duì)脂質(zhì)體的包封效率、穩(wěn)定性產(chǎn)生影響。因此,開發(fā)出一種能夠在不改變流率比的條件下對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行精準(zhǔn)的粒徑調(diào)控方法對(duì)于促進(jìn)脂質(zhì)體生產(chǎn)及應(yīng)用研究具有重大意義。

近期,中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科、芙蓉實(shí)驗(yàn)室、中南大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院等研究團(tuán)隊(duì)《Nano Letters》(IF=9.6)期刊上在線發(fā)表題為“Cavitation-on-a-Chip Enabled Size-Specific Liposomal Drugs for Selective Pharmacokinetics and Pharmacodynamics"的原創(chuàng)性論著。該研究發(fā)明了一種可控微流控聲空化(Controllable cavitation-on-a-chip, CCC)策略,該方法有助于在不改變流率比(FRR)的條件下精確調(diào)節(jié)脂質(zhì)體藥物的粒徑分布。該方法制備的不同粒徑分布的脂質(zhì)體藥物在荷瘤動(dòng)物和黑色素瘤患者衍生的類器官模型中,均表現(xiàn)出差異性的藥物分布和抗腫瘤功效,揭示了該方法在調(diào)節(jié)藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)方面具有巨大的應(yīng)用潛力。據(jù)悉,這項(xiàng)研究的第一作者和第一通訊作者單位均為中南大學(xué)。20級(jí)博士研究生單晗和22級(jí)博士研究生俞念舟為該論文共同第一作者;中南大學(xué)湘雅醫(yī)院皮膚科陳翔教授、趙爽副研究員、中南大學(xué)機(jī)電工程學(xué)院陳澤宇教授為該論文共同通訊作者。





首先,作者提出了一種微流控聲空化芯片及其制備不同粒徑脂質(zhì)體的方法。作者使用摩方精密面投影微立體光刻(PμSL)高精度3D打印技術(shù)(nanoArch®S140,精度:10μm)制作了微流控混合芯片,并通過仿真計(jì)算設(shè)計(jì)了超聲換能器,最終將微流控混合芯片和超聲換能器裝配成了微流控聲空化芯片。該微流控聲空化芯片可以在不改變緩沖液和脂質(zhì)溶液的流率比的條件下,使用可控的聲空化效應(yīng)在脂質(zhì)體的合成過程中對(duì)脂質(zhì)體的粒徑進(jìn)行直接調(diào)控。



圖1 微流控聲空化器件及其調(diào)控脂質(zhì)體粒徑測(cè)試



然后,作者使用微流控聲空化芯片合成了多種不同類型的脂質(zhì)體藥物,結(jié)果顯示,使用微流控聲空化芯片可以在低流率比的條件下合成粒徑更小、包封率更高、尺寸更加均一的脂質(zhì)體



圖2 微流控聲空化器件合成不同粒徑載藥脂質(zhì)體



作者進(jìn)一步使用合成的不同粒徑載藥脂質(zhì)體進(jìn)行了細(xì)胞攝取、小動(dòng)物光聲成像、小動(dòng)物活體熒光成像研究。結(jié)果表明,不同粒徑分布的脂質(zhì)體具有明顯差異性的細(xì)胞攝取和體內(nèi)分布。有趣的是,相比于大粒徑的ICG脂質(zhì)體,小粒徑的ICG脂質(zhì)體在腫瘤部位和腎臟部位具有更明顯的富集。



圖3 細(xì)胞攝取、小動(dòng)物活體光聲成像、小動(dòng)物活體熒光成像實(shí)驗(yàn)



接著,作者在小鼠黑色素瘤(B16-F10)模型和乳腺癌(4T1)模型進(jìn)行了腫瘤治療實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明,相比于大粒徑的脂質(zhì)體藥物,由于小粒徑的脂質(zhì)體藥物具有更明顯的腫瘤富集效率,因此呈現(xiàn)出了更顯著的抗腫瘤效果。



圖4 小鼠黑色素瘤(B16-F10)模型和乳腺癌(4T1)模型實(shí)驗(yàn)




圖5 不同粒徑脂質(zhì)體藥物腫瘤類器官實(shí)驗(yàn)



最后,作者利用患者來源腫瘤類器官進(jìn)行了粒徑特異性脂質(zhì)體藥物的類器官攝取和毒性實(shí)驗(yàn)。結(jié)果表明,小粒徑的脂質(zhì)體可以更容易被腫瘤類器官攝取。此外,包封抗腫瘤藥物的小粒徑脂質(zhì)體對(duì)腫瘤類器官的生長具有更明顯的抑制作用。

與其他用于合成脂質(zhì)體的微流控混合芯片相比,本工作提出的微流控聲空化芯片能夠在不改變流率比和微通道結(jié)構(gòu)的條件下對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行精準(zhǔn)的粒徑調(diào)控。另外,利用微流控聲空化芯片可以快速地制備不同粒徑的脂質(zhì)體,能夠滿足生物醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)χ|(zhì)體藥物粒徑分布的多樣化需求。